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米格列奈鈣 |
| CAS No.: |
207844-01-7 |
| 分子式： |
2(C19H25NO3).Ca.2(H2O) |
| 分子量： |
706.93 |
| 備注： |
中文名稱米格列奈鈣水合物中文同義詞米格列奈鈣鹽酸鹽;米格列奈鈣(標準品);米格列奈鈣(二水);米格列柰鈣二水物;米格列奈鈣水合物;米格列奈(鈣鹽,水合物);二水米格列奈鈣;米格列奈鈣英文名稱Mitiglinidecalciumdihydrate英文同義詞(aS,3aR,7aS)-Octahydro-gamma-oxo-alpha-(phenylmethyl)-2H-isoindole-2-butanoicacidcalciumsaltdihydrate;(S)-2-Benzyl-4-oxo-4-(cis-perhydroisoindol-2-yl)butyricacidcalciumsaltdihydrate;Mitiglinidecalcium;3006MITIGLINIDECALCIUMHYDRATE;2H-ISOINDOLE-2-BUTANOICACID,OCTAHYDRO-G-OXO-A-(PHENYLMETHYL)-,CALCIUMSALT,DIHYDRATE;MitiglinideCalciuMdihydrate;(S)-2-Benzyl-4-oxo-4-(cis-perhydroisoindol-2-yl)butyricAcidCalciumSaltHydrate;KAD-1229CalciumHydrateCAS號207844-01-7分子式C38H52CaN2O8分子量704.91EINECS號1308068-626-2相關(guān)類別有機原料;小分子抑制劑;抗Ⅱ型糖尿病;中間體;原料藥;原料;醫(yī)藥原料;激素調(diào)節(jié)類;日用化學(xué)品;化學(xué)試劑;APIs;Antidiabetic;ChiralReagents;Intermediates&FineChemicals;Pharmaceuticals;API;DiabetesResearchMol文件207844-01-7.mol結(jié)構(gòu)式米格列奈鈣水合物性質(zhì)熔點179-185°C儲存條件Inertatmosphere,RoomTemperature溶解度少許溶于甲醇形態(tài)固體顏色白色InChIKeyQEVLNUAVAONTEW-HNIWBTCONA-LSMILESN1(C[C@]2([H])CCCC[C@]2([H])C1)C(=O)C[C@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O[Ca]OC(=O)[C@@H](CC1=CC=CC=C1)CC(=O)N1C[C@@]2([H])CCCC[C@@]2([H])C1.O.O|&1:2,8,14,29,42,48,r|CAS數(shù)據(jù)庫207844-01-7(CASDataBaseReference)米格列奈鈣水合物用途與合成方法簡介米格列奈鈣(mitiglinidecalcium)，化學(xué)名為(2S)-2-芐基-3-(順-六氫-2-異二氫吲哚基羰基)丙酸鈣鹽二水合物，臨床用于治療Ⅱ型糖尿病。是由日本Kissei制藥公司研制開發(fā)，并于2004年5月首次在日本上市。作用機制米格列奈鈣是繼瑞格列奈、那格列奈后第3個美格列脲類藥物，屬于ATP依賴型鉀離子通道阻滯劑，是苯丙氨酸的衍生物，其作用機制類似磺酰脲，但起效速度更快，且半衰期短，既有利于降低糖尿病患者的餐后血糖，又可避免持續(xù)降糖引發(fā)的血糖過低，具有“體外胰腺”之美稱。適應(yīng)癥改善2型糖尿病患者餐后高血糖（僅限于經(jīng)飲食、運動療法不能有效控制血糖的患者或在飲食、運動療法的基礎(chǔ)上加用α-葡萄糖苷酶抑制劑后仍不能有效控制血糖的患者）。制備步驟1：2-芐叉丁二酸的制備將甲醇鈉(9kg)和甲醇(48L)投入到100L反應(yīng)釜中，攪拌溶解后，打入50L高位槽中。將丁二酸二甲酯(20kg)投入到200L反應(yīng)釜中，加熱回流，快速滴加高位槽中甲醇鈉的甲醇溶液，滴畢回流反應(yīng)30min，回流狀態(tài)下滴加苯甲醛(10.9kg)，滴畢回流攪拌3～5h，HPLC檢測苯甲醛反應(yīng)完成，滴加4NNaChemicalbookOH水溶液(38L)，滴畢回流反應(yīng)4～6h，冷至室溫，用6NHCl調(diào)PH≤2，固體析出，離心，真空干燥得淡黃色固體19kg，即中間體1，收率90％。步驟2：(S)-2-芐基丁二酸的制備檢測200L高壓氫化反應(yīng)釜氣密性，將中間體1(19kg)、甲醇(95L)和含5％Ru(OAc)2[(S)-BINAP]的分子篩(SBA-15)載體催化劑(0.95kg，自制)投入到反應(yīng)釜中，用N2置換反應(yīng)釜內(nèi)空氣后，加熱至50℃，常壓通氫10h，冷卻，過濾，濾液減壓濃縮至干，所得固體用乙酸乙酯重結(jié)晶，真空干燥得類白色固體15.5kg，即中間體2，收率81％，手性純度99.5％e.e.。步驟3：2-(S)-芐基-4-氧代-(順-全氫化異吲哚-2-基)丁酸在500L的反應(yīng)釜中，加入乙酸乙酯(225L)，三乙胺(1.8kg)、咪唑(9.8kg)和中間體2(15kg)，攪拌冷卻至-10℃，滴入氯化亞砜(17.2kg)，滴加完畢，在-10℃～-5℃下繼續(xù)攪拌6h，滴加入順-全氫異吲哚(9kg)，滴畢，于室溫下攪拌反應(yīng)18h，向反應(yīng)液中加入1N鹽酸(150L)攪拌1h后，分液，有機層水洗，用1N的氫氧化鈉溶液(100L×3)提取，合并水層，用乙酸乙酯洗滌(50L)，取水層用1N的鹽酸調(diào)至PH＝3，水層用乙酸乙酯(100mL×3)提取，合并有機層，飽和食鹽水(50L×3)洗滌，有機層用無水Na2SO4干燥，過濾，濾液減壓濃縮得到油狀物19.8kg，即中間體3收率：87％。步驟4：米格列奈鈣的制備將中間體3(19.8kg)和無水乙醇(99L)投入到200L反應(yīng)釜中，攪拌溶解，加入2N氫氧化鈉溶液(35L)，混勻后分批打入高位槽中。向500L反應(yīng)釜中加入5％氯化鈣水溶液(155L)，攪拌，滴加高位槽溶液，滴畢劇烈攪拌反應(yīng)3～5h，離心，將濾餅用95％乙醇(99L)重結(jié)晶打漿，離心，真空干燥(50℃/0.09MPa)，得目標化合物Ⅰ米格列奈鈣16.1kg，收率73％。格列奈類降糖藥格列奈類降糖藥具有速效、強效、短效的特點，避免了低血糖等不良反應(yīng)的發(fā)生，且沒有α-糖苷酶抑制劑的胃腸道不良反應(yīng)，為更有市場競爭力的餐后血糖調(diào)節(jié)劑。米格列奈鈣只是在進餐時才會迅速而短暫的刺激胰腺分泌胰島素，起效快，作用持續(xù)時間短；傳統(tǒng)的的口服糖尿病藥則持續(xù)刺激胰島素分泌，且刺激過度，特別是在兩餐之間，常使患者感到饑餓，用磺酰脈類藥物時甚至要鼓勵患者在兩餐之間服用點心，使過多的胰島素有所代謝。這種額外的進食使患者的體重增加，而他們在開始時就常常是肥胖者。米格列奈鈣是繼瑞格列奈、那格列奈后的第三個格列奈類降糖藥，由日本桔生制藥公司（Kissei）研制成功，于2004年1月29日獲得日本厚生省批準，2004年5月首次在日本上市，用于治療2型糖尿病。是作為早期及輕重度Ⅱ型糖尿病患者的一線治療藥物，具有“體外胰島”之美稱。臨床試驗表明，本類藥物是迄今為止在療效和安全性方面均優(yōu)于其它的降糖藥，是新型速效促胰島細胞分泌胰島素的“餐時血糖調(diào)節(jié)劑”，適用于經(jīng)飲食和運動療法不能有效控制高血糖的2型糖尿病患者，主要用于控制餐后高血糖。本品可使胰島β細胞上的K+-ATP通道關(guān)閉，使細胞內(nèi)Ca2+濃度增加而使細胞外含胰島素的囊泡脫粒，從而刺激胰島素的分泌。體外實驗表明,米格列奈鈣能刺激離體倉鼠胰島細胞分泌胰島素。電生理研究表明，本品能抑制ATP敏感K+通道的開放程度，在濃度為10μmol/L時，可使該通道完全阻斷，能刺激Ca2+進入細胞。在葡萄糖存在的情況下，米格列奈鈣能劑量依賴性地刺激大鼠離體胰腺和離體灌注胰腺分泌胰島素。米格列奈與那格列奈都是速效的促胰島素分泌藥物，但米格列奈表現(xiàn)出更顯著的改善餐后高血糖作用。這種藥效上的差別表現(xiàn)為，米格列奈促進HIT-T15細胞分泌胰島素的作用大約是那格列奈的100倍，對于Ⅱ型糖尿病動物的促進胰島素分泌作用比那格列奈更為顯著。用途格列奈類降糖藥 |
| 結(jié)構(gòu)式： |
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聯(lián)系人： |
金經(jīng)理 |
地 址： |
湖北省武漢市東湖新技術(shù)開發(fā)區(qū)光谷大道03號 |
郵 編： |
430000 |
電 話： |
18995560451 |
手 機： |
15102708508 |
傳 真： |
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Q Q： |
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