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(3R,4S)-3-(2-溴乙酰基)-4-乙基-1-吡咯烷羧酸芐酯 |
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1428243-26-8 |
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中文名稱(3R,4S)-3-(2-溴乙酰基)-4-乙基-1-吡咯烷羧酸芐酯中文同義詞ABT594中間體;(3R,4S)-3-(2-溴乙?；?-4-乙基-1-吡咯烷羧酸芐酯;ABT-494中間體-1;烏帕替尼中間體;烏帕替尼中間體5;(3R,4S)-3-(2-BROMOACETYL)-4-ETHYL-1-PYRROLIDINECARBOXYLICACIDPHENYLMETHYLESTER(3R,4S)-3-(2-溴乙?；?-4-乙基-1-吡咯烷羧酸芐酯;(3R,4S)-3-(2-溴乙?；?-4-乙基吡咯烷-1-羧酸芐酯;(3R,4S)-芐基3-(2-溴乙酰基)-4-乙基吡咯烷-1-羧酸酯英文名稱(3R,4S)-3-(2-Bromoacetyl)-4-ethyl-1-pyrrolidinecarboxylicacidphenylmethylester英文同義詞intermediateofabt594;(3R,4S)-benzyl3-(2-bromoacetyl)-4-ethylpyrrolidine-1-carboxylate;Benzyl(3R,4S)-3-(2-bromoacetyl)-4-ethylpyrrolidine-1-carboxylate;Upadacitinibintermediate5;1-Pyrrolidinecarboxylicacid,3-(2-bromoacetyl)-4-ethyl-,phenylmethylester,(3R,4S)-;Upadacitinibintermediate;(3R,4S)-3-(2-Bromoacetyl)-4-ethylpyrrolidine-1-carboxylate;(3R,4S)-3-(2-Bromoacetyl)-4-ethyl-1-pyrrolidinecarboxylicac...CAS號1428243-26-8分子式C16H20BrNO3分子量354.24EINECS號相關(guān)類別吡咯類;烏帕替尼中間體Mol文件1428243-26-8.mol結(jié)構(gòu)式(3R,4S)-3-(2-溴乙?；?-4-乙基-1-吡咯烷羧酸芐酯性質(zhì)沸點453.1±45.0°C(Predicted)密度1.361±0.06g/cm3(Predicted)酸度系數(shù)(pKa)-2.91±0.60(Predicted)InChIInChI=1S/C16H20BrNO3/c1-2-13-9-18(10-14(13)15(19)8-17)16(20)21-11-12-6-4-3-5-7-12/h3-7,13-14H,2,8-11H2,1H3/t13-,14+/m1/s1InChIKeyQEFUCTKHMXMWRF-KGLIPLIRSA-NSMILESN1(C(OCC2=CC=CC=C2)=O)C[C@@H](CC)[C@@H](C(CBr)=O)C1(3R,4S)-3-(2-溴乙酰基)-4-乙基-1-吡咯烷羧酸芐酯用途與合成方法簡介(3R,4S)-3-(2-溴乙酰基)-4-乙基-1-吡咯烷羧酸芐酯是烏帕替尼的關(guān)鍵中間體。2018年初，由美國艾伯維(AbbVie)研發(fā)的每日一次用于治療成人中重度特應性皮炎口服型JAK1選擇性抑制劑烏帕替尼(Upadacitinib,ABT-494)獲得Chemicalbook了FDA突破性療法認定。化學性質(zhì)(3R，4S)-3-(2-溴乙酰基)-4-乙基-1-吡咯烷羧酸芐酯對pH值極其敏感，在不同的pH值下，(3R，4S)-3-(2-溴乙?；?-4-乙基-1-吡咯烷羧酸芐酯的顏色特征會發(fā)生很大差異，當水溶液pH值在2以下時，其主要以烊鹽離子的形式存在并表現(xiàn)紅色，當pH值在弱酸性范圍時，(3R，4S)-3-(2-溴乙酰基)-4-乙基-1-吡咯烷羧酸芐酯以無色的甲醇假堿或半縮醛形式存在，水溶液逐漸接近中性時，(3R，4S)-3-(2-溴乙?；?-4-乙基-1-吡咯烷羧酸芐酯去質(zhì)子化為醌式堿，還可能開環(huán)成查耳酮的形式。用途(3R,4S)-3-(2-溴乙?；?-4-乙基-1-吡咯烷羧酸芐酯為羧酸酯類有機物，可用作烏帕替尼的關(guān)鍵中間體。合成方法（R）-1-（萘-1-基）乙銨（3R，4S）-1-（芐氧基羰基）-4-乙基吡咯烷-3-羧酸鹽。在攪拌下向順式-1-（芐氧基羰基）-4-乙基吡咯烷-3-羧酸（375克，1149毫摩爾）在乙腈（2升）中的溶液中加入（S）-1-（萘-1-基）乙胺（68.9克，402毫摩爾）。15小時后，收集固體并真空干燥，得到（S）-1-（萘-1-基）乙銨（3S，4R）-1-（芐氧基羰基）-4-乙基吡咯烷-3-甲酸酯（64.85克，145毫摩爾，13%）（erg98:2，Rt＝5.31分鐘，表1，方法g）。將濾液真空濃縮，溶于Et2O（2L）中，并用1NHCl水溶液（2L）和鹽水（1L）洗滌。將有機層干燥（MgSO4），過濾并真空濃縮。將油溶于乙腈（2L）中，在攪拌下加入（R）-1-（萘-1-基）乙胺（98g，575mmol）。約15小時后，通過過濾收集固體。將濕固體（350g）在乙腈（3.5L）中制漿并加熱至約80℃。攪拌。約4小時后，將混合物冷卻至約40℃。過濾并真空干燥得到中間體1。將中間體1（25g，55.7mmol）加入到含有Et2O（500mL）和1NHCl水溶液（350mL）的分液漏斗中。搖動混合物直到所有固體溶解。分離各層，用鹽水（200mL）洗滌有機層，干燥（MgSO4），過濾并真空濃縮。將得到的（3R，4S）-1-（芐氧基羰基）-4-乙基吡咯烷-3-羧酸溶解在DCM（200mL）中，加入DMF（0.043mL，0.557mmol），并加入草酰氯（2M在DCM中，55.7mL，111mmol）。停止鼓泡后（約4小時），將反應混合物再攪拌約2小時，然后真空濃縮。將粗酰氯溶解于THF（100mL）和乙腈（100mL，冷卻至約0至10°C。加入TMS重氮甲烷（1MEt2O，195mL，195mmol），同時保持溫度低于約10°C。約2小時后，加入48%HBr水溶液（63.1mL，557mmol），使內(nèi)部溫度不超過約10°C。約4小時后，用Et2O（300mL）和水（300ml）稀釋反應混合物。分離有機層，用飽和NaHCO3水溶液（300mL）和鹽水（200mL）洗滌，用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮得到標題化合物(3R，4S)-3-(2-溴乙?；?-4-乙基-1-吡咯烷羧酸芐酯。產(chǎn)率：（19.5g，99%）。LC/MS（方法a）Rt=2.37分鐘；MSm/z:354356（m+H）+。圖(3R，4S)-3-(2-溴乙?；?-4-乙基-1-吡咯烷羧酸芐酯的合成路線 |
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