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克唑替尼 |
| CAS No.: |
877399-52-5 |
| 分子式： |
C21H22Cl2FN5O |
| 分子量： |
450.34 |
| 備注： |
中文名稱克唑替尼中文同義詞克里唑啼尼;(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺;可唑替尼;克里唑替尼;3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺;CRIZO錫IB;克里唑替尼/克唑替尼;C-MET和ALK抑制劑(CRIZOTINIB);克里唑替尼英文名稱Crizotinib英文同義詞3-[(1R)-1-(2,6-Dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5-[1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-aMinopyridine;(R)-3-[1-(2,6-Dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5-(1-piperidin-4-yl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin-2-ylaMine;[3-[[(R)-1-(2,6-Dichloro-3-fluorophenyl)ethyl]oxy]-5-[1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-yl]aMine;2-PyridinaMine,3-[(1R)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5-[1-(4-piperidinyl)-1H-pyrazol-4-yl]-;Crozotinib;Crizotinib,PF-02341066;Xalkori;CrizotinibXalkoriCAS號(hào)877399-52-5分子式C21H22Cl2FN5O分子量450.34EINECS號(hào)638-814-9相關(guān)類別抗腫瘤藥物;醫(yī)藥原料藥;蛋白酪氨酸激酶;小分子抑制劑，天然產(chǎn)物;抗癌類;克里唑替尼價(jià)格優(yōu)質(zhì)克唑替尼;小分子抑制劑;中間體;醫(yī)藥中間體;原料藥;化合物;多靶點(diǎn)蛋白激酶抑制劑;新型抑制劑;Aromatic;ChiralReagents;Heterocycles;Inhibitors;Intermediates&FineChemicals;PfizerCompounds;Pharmaceuticals;醫(yī)藥原料;信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激酶抑制劑;Inhibitor;Anti-cancer&immunity;抗腫瘤類;抗腫瘤類系列;API;API;醫(yī)藥類-原料藥;細(xì)胞生物學(xué)試劑;醫(yī)用原料;小分子;科研出口;醫(yī)藥、農(nóng)藥及染料中間體;原料;原料藥及中間體;其他類;科研出口類;chemicalMol文件877399-52-5.mol結(jié)構(gòu)式克唑替尼性質(zhì)熔點(diǎn)192°C沸點(diǎn)599.2±50.0°C(Predicted)密度1.47±0.1g/cm3(Predicted)儲(chǔ)存條件roomtemp溶解度可溶于DMSO（升溫時(shí)高達(dá)25mg/ml）或乙醇（升溫時(shí)高達(dá)25mg/ml）酸度系數(shù)(pKa)9.81±0.10(Predicted)形態(tài)粉末顏色白色至棕褐色穩(wěn)定性可在-20°C下的DMSO或乙醇溶液保存長(zhǎng)達(dá)2個(gè)月。InChIKeyKTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-NSMILESC1(N)=NC=C(C2=CN(C3CCNCC3)N=C2)C=C1O[C@@H](C1=C(Cl)C=CC(F)=C1Cl)CCAS數(shù)據(jù)庫(kù)877399-52-5克唑替尼用途與合成方法概述克唑替尼(Crizotinib,XalkoriR)，化學(xué)名稱為3-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺，性狀為白色至淺黃色粉末。其主要作用于經(jīng)SFDA批準(zhǔn)的檢測(cè)方法確定的間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的治療。用途克唑替尼是一種針對(duì)間變淋巴瘤激酶（ALK）、ROS1和另一個(gè)癌基因受體酪氨酸激酶MET的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。適應(yīng)癥克唑替尼膠囊可用于經(jīng)SFDA批準(zhǔn)的檢測(cè)方法確定的間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的治療。該適應(yīng)癥的批準(zhǔn)主要依據(jù)客觀緩解率（ORR）和無(wú)進(jìn)展生存（PFS）證據(jù)，目前尚未獲得本品生存獲益（OS）的證據(jù)。非小細(xì)胞肺癌治療藥物克唑替尼是由美國(guó)輝瑞制藥研發(fā)的一種針對(duì)非小細(xì)胞肺癌的靶向治療藥物，商品名賽可瑞，賽可瑞是肺癌靶向治療領(lǐng)域內(nèi)前沿和劃時(shí)代的藥物，2011年8月在美國(guó)獲批上市，年底被寫(xiě)進(jìn)國(guó)際上的肺癌治療指南，作為ALK陽(yáng)性患者的一線用藥。與克唑替尼同時(shí)獲得批準(zhǔn)的還有配套的首個(gè)使用熒光原位雜交（FISH）的基因診斷方法—VysisALKBreakApartFISHProbeKit，這是目前用于全球臨床試驗(yàn)中檢測(cè)NSCLC中EML4-ALK融合基因的方法。該檢測(cè)將幫助確定可從克唑替尼治療中受益的患者。2013年2月25日，輝瑞公司宣布賽可瑞XALKORI(克唑替尼)膠囊于近日獲得中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）批準(zhǔn)，這是第一個(gè)用于經(jīng)SFDA批準(zhǔn)的檢測(cè)方法確定的間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者治療的藥物。賽可瑞揭開(kāi)了肺癌個(gè)體化治療的新篇章，使得醫(yī)生能夠?qū)φ_的患者提供正確的治療。在賽可瑞臨床試驗(yàn)中，試驗(yàn)方案要求患者腫瘤的生物標(biāo)記物ALK融合基因檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性，以提高對(duì)治療做出反應(yīng)的可能性。首次用于肺癌治療的這種檢測(cè)方法可以使研究者在預(yù)先篩選的患者人群中觀察到良好的治療效果。在兩項(xiàng)多中心單臂臨床試驗(yàn)(試驗(yàn)A與試驗(yàn)B)中，對(duì)255名局部晚期或轉(zhuǎn)移的ALK-陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的研究表明，客觀緩解率分別達(dá)到51%和61%。初步的流行病學(xué)研究表明，在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中ALK陽(yáng)性率大約為3-5%，意味著每年全球大約有28,Chemicalbook000到46,000名ALK陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。從非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中發(fā)現(xiàn)ALK融合基因結(jié)果的發(fā)表到美國(guó)FDA批準(zhǔn)，賽可瑞的研發(fā)僅用了四年時(shí)間，這在腫瘤領(lǐng)域是一個(gè)重大的創(chuàng)舉。此舉再次說(shuō)明了學(xué)術(shù)研究、制藥、診斷與藥政監(jiān)管部門(mén)等各方面密切合作的重要性。從中國(guó)提交新藥申請(qǐng)到今天SFDA審批通過(guò)，由于納入了國(guó)家的藥品審評(píng)中心的快速審批通道，整個(gè)過(guò)程僅耗時(shí)約11個(gè)月?？诉蛱婺崮退幨茿LK基因重排陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌患者治療中的一個(gè)主要問(wèn)題。這種耐藥通常會(huì)發(fā)生于克唑替尼用藥治療的1年內(nèi)。其中1/3患者的抗藥性是由ALK酪氨酸激酶基因突變或ALK基因擴(kuò)增引起。色瑞替尼是第二代口服ALK酪氨酸激酶抑制劑的一種，它并不是作用于MET原癌基因，而是抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體。在臨床前模型中，色瑞替尼抑制ALK的抗腫瘤效果是克唑替尼的20倍。研究發(fā)現(xiàn)，色瑞替尼對(duì)克唑替尼耐受的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變NSCLC同樣有反應(yīng)。色瑞替尼用于經(jīng)克唑替尼治療的NSCLC患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為6.9個(gè)月，而用于未經(jīng)克唑替尼治療患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為10.4個(gè)月。對(duì)部分患者進(jìn)行初步的分子學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，不論色瑞替尼的耐藥機(jī)制是ALK依賴性還是非ALK依賴性，它都對(duì)大部分患者具有臨床效益。這個(gè)發(fā)現(xiàn)提示：色瑞替尼可有效抑制ALK靶點(diǎn)，它有可能作用于一個(gè)未知的但與耐藥性相關(guān)激酶，由此看來(lái)克唑替尼的耐藥是能夠被克服的。本信息由Chemicalbook的曉楠編輯整理。生物活性Crizotinib(PF-02341066)克唑替尼是一種有效的c-Met和ALK抑制劑，在細(xì)胞試驗(yàn)中IC50分別為11nM和24nM。它同時(shí)也是有效的ROS1抑制劑，其Ki值小于0.025nM。Crizotinib可在多種肺癌細(xì)胞系中通過(guò)抑制STAT3通路來(lái)誘導(dǎo)自噬。靶點(diǎn)TargetValueROS1(Cell-freeassay)<0.025nM(Ki)c-Met(A549,MDA-MB-231,GTL-16,HT29,786-O,Colo-205,A498cells)11nMALK(Karpas299cells)24nM體外研究PF-2341066作用于mIMCD3小鼠和MDCK犬上皮細(xì)胞，作用于c-Met磷酸化作用時(shí)具有相似效果，IC50分別為5nM和20nM。PF-2341066作用于表達(dá)c-MetATP-結(jié)合位點(diǎn)突變型V1092I或H1094R或P-環(huán)突變M1250T的NIH3T3細(xì)胞，具有相似的活性，且活力增高，IC50分別為19nM,2nM和15nM,而作用于表達(dá)野生型受體的NIH3T3細(xì)胞時(shí)，IC50為13nM。相反,觀察到PF-2341066作用于表達(dá)c-Met活化環(huán)突變型Y1230C和Y1235D的細(xì)胞時(shí)，與作用于野生型受體相比，效果發(fā)生顯著改變，IC50分別為127nM和92nM。PF-2341066作用于分別表達(dá)內(nèi)源性c-Met突變體R988C和T1010I的NCI-H69和HOP92細(xì)胞，也有效抑制c-Met磷酸化,IC50分別為13nM和16nM。與作用于c-Met相比，PF-2341066作用于VEGFR2和PDGFRβRTKs,選擇性高1000多倍，作用于IRK和Lck選擇性高250多倍，作用于Tie2,TrkA,和TrkB選擇性高40到60倍。PF-2341066作用于RON和AxlRTKs時(shí)選擇性為20到30倍。相反，PF-2341066作用于表達(dá)ALKRTK的核磷蛋白(NPM)-間變性淋巴瘤激酶(ALK)致癌融合突變體和KARPAS299人間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL)細(xì)胞系時(shí)具有相近的IC50值，為24nM。PF-2341066抑制c-Met依賴的癌細(xì)胞的腫瘤表現(xiàn)型，和內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成表現(xiàn)型。PF-2341066抑制人GTL-16胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)，IC50為9.7nM。PF-2341066誘導(dǎo)GTL-16細(xì)胞凋亡，IC50為8.4nM。PF-2341066抑制HGF刺激的人NCI-H441肺癌細(xì)胞遷移和入侵，IC50分別為11nM和6.1nM。PF-2341066抑制MDCK細(xì)胞散射，IC50為16nM。PF-2341066抑制HGF-刺激的c-Met磷酸化,細(xì)胞存活，和Matrigel入侵，IC50分別為11nM,14nM和35nM。此外,PF-2341066抑制纖維蛋白膠中的血清刺激的HMVEC分支小管形成(形成血管)。PF-2341066作用于Karpas299或SU-DHL-1ALCL細(xì)胞，也有效抑制NPM-ALK磷酸化，IC50為24nM。PF-2341066有效抑制細(xì)胞增殖，伴隨著使細(xì)胞周期停在G(1)-S期，且誘導(dǎo)ALK陽(yáng)性的ALCL細(xì)胞凋亡，IC50為30nM,但是作用于ALK陰性的淋巴瘤細(xì)胞則無(wú)效果。此外,PF-2341066抑制骨肉瘤的一些活動(dòng)行為，及其腫瘤生長(zhǎng)(例如,增殖和存活)和轉(zhuǎn)移(例如，入侵和形成克隆)。體內(nèi)研究PF-2341066每天按50mg/kg和75mg/kg劑量處理GTL-16模型,引起大腫瘤(體積大于600mmPF-2341066每天按100mg/kg劑量口服處理攜帶Karpas299ALCL移植瘤的SCIDBeige小鼠，具有抗癌高效性，這種作用存在劑量依賴性，處理15天，所有腫瘤完全衰退。此外,PF-2341066抑制關(guān)鍵NPM-ALK信號(hào)調(diào)節(jié)器,包括磷脂酶C-γ,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)器，及轉(zhuǎn)錄因子3,細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶,和Akt的激活劑，這些與NPM-ALK磷酸化和功能受抑制相關(guān)。PF-2341066抑制骨肉瘤的一些活動(dòng)行為，及其腫瘤生長(zhǎng)(例如,增殖和存活)和轉(zhuǎn)移(例如，入侵和形成克隆)。PF-2341066口服飼喂裸鼠，抑制生長(zhǎng)和相關(guān)的骨肉瘤裸鼠移植瘤的骨基質(zhì)的形成。PF-2341066按50mg/kg劑量處理c-MET-擴(kuò)增的GTL-16移植瘤，引起腫瘤衰退，這與 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| 結(jié)構(gòu)式： |
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聯(lián)系人： |
金經(jīng)理 |
地 址： |
湖北省武漢市東湖新技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)光谷大道03號(hào) |
郵 編： |
430000 |
電 話： |
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手 機(jī)： |
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Q Q： |
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