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AZD3759 |
| CAS No.: |
1626387-80-1 |
| 分子式： |
C22H23ClFN5O3 |
| 分子量： |
459.901127 |
| 備注： |
中文名稱AZD3759中文同義詞(2R)-2,4-二甲基-1-哌嗪羧酸4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基酯;AZD3759奧希替尼;奧希替尼9291,AZD3759;EGFR抑制劑(AZD3759);AZD3759奧西替尼;(R)-4-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯;化合物AZD3759;AZD375英文名稱AZD3759英文同義詞AZD3759;AZD3759;AZD-3759;(2R)-2,4-Dimethyl-1-piperazinecarboxylicacid4-[(3-chloro-2-fluorophenyl)amino]-7-methoxy-6-quinazolinylester;HY-18750;azd3579;1-Piperazinecarboxylicacid,2,4-dimethyl-,4-[(3-chloro-2-fluorophenyl)amino]-7-methoxy-6-quinazolinylester,(2R)-;1-PIPERAZINECARBOXYLICACID,2,4-DIMETHYL-,4-[(3-CHLORO-2-FLUOROPHENYL)AMINO]-7-METHOXY-6-QUINAZOLINYLESTERCAS號1626387-80-1分子式C22H23ClFN5O3分子量459.9EINECS號1592732-453-0相關(guān)類別原料藥【僅供科研】;小分子抑制劑;醫(yī)藥原料;醫(yī)藥原料藥;抗腫瘤類;原料藥;科研原藥系列;醫(yī)藥類-原料藥;細(xì)胞生物學(xué)試劑;染料;小分子;標(biāo)準(zhǔn)品;原料;API;日用化學(xué)品Mol文件1626387-80-1.mol結(jié)構(gòu)式AZD3759性質(zhì)沸點571.4±50.0°C(Predicted)密度1.358±0.06g/cm3(Predicted)儲存條件Storeat-20°C溶解度DMSO中≥23mg/mL；不溶于水；≥8.32mg/mL，乙醇溶液，超聲波酸度系數(shù)(pKa)6.71±0.40(Predicted)形態(tài)固體顏色白色至米白色I(xiàn)nChIKeyMXDSJQHFFDGFDK-CYBMUJFWSA-NSMILESN1(C(OC2C(OC)=CC3C(C=2)=C(NC2=CC=CC(Cl)=C2F)N=CN=3)=O)CCN(C)C[C@H]1CAZD3759用途與合成方法概述AZD3759是擁有100%顱內(nèi)滲透性，療效遠(yuǎn)超厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和奧西替尼又一種極為有效的藥物。非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，會出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙：反應(yīng)遲鈍、癡呆，癲癇發(fā)作，運動障礙等。伴有生活質(zhì)量顯著降低，預(yù)后極差，缺乏非常有效的治療方法。其原因之一在于“血腦屏障”的存在，這道屏障可阻止血液中有害物質(zhì)滲入腦組織，同時也限制了藥物達(dá)到腦組織；原因之二在于對一些可滲入腦組織的抗腫瘤藥物不敏感。因此，既往手術(shù)、放療是腦轉(zhuǎn)移的主要治療方法，放療可有效的控制腦轉(zhuǎn)移灶的進(jìn)展，但對生存時間的延長作用有限。近年來，分子靶向、抗血管生成治療、免疫抑制劑等藥物的迅速發(fā)展，為肺癌腦轉(zhuǎn)移提供了更多的治療手段，并改善了此類患者的生存。適應(yīng)癥表皮生長因子受體(EGFR)突變陽性的晚Chemicalbook期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)轉(zhuǎn)移患者的一線治療。用途AZD3759是一種有效的可滲透中樞神經(jīng)系統(tǒng)的EGFR抑制劑。作用于EGFRwt，EGFRL858R和EGFRexon19Del，IC50分別為0.3，0.2和0.2nM。產(chǎn)品描述AZD3759是一種有效的，具有口服活性的，CNS-滲透性EGFR抑制劑，對EGFR(WT)，EGFR(L858R)，和EGFR(exon19Del)的IC50分別為0.3nM，0.2nM，和0.2nM。AZD3759抑制EGFR磷酸化，IC50為7.2nM。AZD3759對pEGFR通路和EGFR突變基因衍生的細(xì)胞PC-9和H3255的增殖表現(xiàn)出抑制作用，IC50分別為7.7nM和7nM，對H838細(xì)胞的增殖沒有活性。AZD3759的一期臨床試驗表現(xiàn)出非常好的顱內(nèi)病灶的控制活性，該藥的使用劑量被推薦為200mg或300mg每次，每天兩次。AZD3759對顱外病灶的控制不比其他EGFR靶向藥物表現(xiàn)更好，但是對顱內(nèi)病灶的控制活性顯示出較大的優(yōu)勢。該臨床試驗中的腦膜轉(zhuǎn)移患者可從AZD3759的治療中獲益，且300mg劑量似乎更能獲得更大的控制率。治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移肺癌的新藥非小細(xì)胞肺癌是威脅人類健康的重大疾病之一。更為嚴(yán)重的是高達(dá)50%這種癌癥患者在其一生中會發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移后的肺癌目前還無藥可治。最近，張小林博士領(lǐng)導(dǎo)的阿斯利康中國團(tuán)隊成功地研發(fā)了一種治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移肺癌的新藥AZD3759。他們的早期研發(fā)結(jié)果已發(fā)表在《JournalofMedicinalChemistry》。為了解決血腦屏障這項挑戰(zhàn)性難題，作者綜合性地優(yōu)化分子大小，極性，剛性等結(jié)構(gòu)參數(shù)，使堿性、水溶性、透膜性、穩(wěn)定性等生物物理化學(xué)方面的各種性質(zhì)調(diào)整到有利于穿過血腦屏障的最佳狀態(tài)。全面優(yōu)化的設(shè)計成功地使AZD3759在血液和中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同環(huán)境中的有效濃度達(dá)到相同。此外，作者還發(fā)表了一部分候選化合物臨床前體內(nèi)體外評估數(shù)據(jù)。AZD3759的臨床研究正在進(jìn)行之中。http://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/acs.jmedchem.5b01073生物活性AZD3759是一種有效的，具有口服活性的，CNS-滲透性EGFR抑制劑，對EGFR(WT)，EGFR(L858R)，和EGFR(exon19Del)的IC50分別為0.3nM，0.2nM，和0.2nM。Phase1。靶點TargetValueEGFR(L858R)(Cell-freeassay)0.2nMEGFR(exon19Del)(Cell-freeassay)0.2nMEGFR(WT)(Cell-freeassay)0.3nM體外研究在H3255(L858R)細(xì)胞中，AZD3759抑制EGFR磷酸化，IC50為7.2nM。AZD3759對pEGFR通路和EGFR突變基因衍生的細(xì)胞PC-9和H3255的增殖表現(xiàn)出抑制作用，IC50分別為7.7nM和7nM，對H838細(xì)胞的增殖沒有活性。體內(nèi)研究AZD3759在狗體內(nèi)表現(xiàn)出良好的口服活性，并且能夠廣泛滲透到猴子大腦中。在腦轉(zhuǎn)移性PC-9(Exon19Del)模型中，AZD3759(15mg/kg)引起顯著的劑量依賴性抗腫瘤作用。 |
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