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樂伐替尼 |
| CAS No.: |
417716-92-8 |
| 分子式： |
C21H19ClN4O4 |
| 分子量： |
426.85 |
| 備注： |
中文名稱樂伐替尼中文同義詞4-[3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺樂伐替尼50G;E7080甲磺酸鹽;樂伐替尼堿;樂伐替尼4-[3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺;倫瓦替尼;樂伐替尼游離堿;樂伐替尼LENVATINIB;侖伐替尼英文名稱Lenvatinib英文同義詞4-[3-Chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy]-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide;E7080;LENVATINIB;E7080(Lenvatinib);Lenvatinib(E7080);ER-203492-00;1-(4-(6-carbamoyl-7-methoxyquinolin-4-yloxy)-2-chlorophenyl)-3-cyclopropylurea;4-[3-Chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy]-7-methoxy-6-quinolinecarboxamideXEN445CAS號(hào)417716-92-8分子式C21H19ClN4O4分子量426.85EINECS號(hào)1592732-453-0相關(guān)類別康寶泰;樂伐替尼;小分子抑制劑;小分子抑制劑，天然產(chǎn)物;抗腫瘤;原料藥;細(xì)胞生物學(xué)試劑;雜質(zhì)對(duì)照品;中藥對(duì)照品;對(duì)照品-雜質(zhì)對(duì)照品;抗腫瘤類;科研原藥系列;堿基形式;FGFreceptorantagonist;Inhibitors;樂伐替尼中間體;醫(yī)藥原料藥;原料藥【僅供科研】;蛋白酪氨酸激酶;API;醫(yī)用原料;原料;雜質(zhì);成熟工藝;產(chǎn)品-醫(yī)藥產(chǎn)品;醫(yī)藥、農(nóng)藥及染料中間體;醫(yī)藥原料;目的化合物;其他類;科研出口類;原料藥;化工產(chǎn)品Mol文件417716-92-8.mol結(jié)構(gòu)式樂伐替尼性質(zhì)熔點(diǎn)>216°C(dec.)沸點(diǎn)627.2±55.0°C(Predicted)密度1.46儲(chǔ)存條件-20°C溶解度可溶于DMSO（高達(dá)20mg/ml）酸度系數(shù)(pKa)13.09±0.70(Predicted)形態(tài)固體顏色白色穩(wěn)定性可在-20°C的DMSO中的溶液下儲(chǔ)存長(zhǎng)達(dá)3個(gè)月。CAS數(shù)據(jù)庫(kù)417716-92-8樂伐替尼用途與合成方法概述樂伐替尼(lenvatinib)，商品名:Lenvima，為一種口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶(RTK)抑制劑，除抑制促血管生成和致癌信號(hào)通路相關(guān)ＲTK外，還能夠選擇性抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)受體的激酶活性，包括VEGF1、VEGF2、VEGF3，以及FGFR、PDGFRα、KIT和RET。該藥于2015年2月13日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性、放射性碘難治性、進(jìn)展性的分化型甲狀腺癌(DTC)。作用機(jī)理樂伐替尼是一種多靶點(diǎn)TKI，靶向作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）受體VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3。除了它們正常的細(xì)胞功能，樂伐替尼還抑制參與病理性血管生成，腫瘤生長(zhǎng)和癌癥進(jìn)展的其他TKI，包括纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）1~4，血小板衍生生長(zhǎng)因子受體α(PDGFRα)、KIT和RET。體外試驗(yàn)中，其作用于VEGFR2、VEGFR3最有效，IC50分別為4nM和5.2nM，對(duì)VEGFR1作用效果稍弱，為22nM；作用于VEGFR2、VEGFR3比作用于FGFR1、PDGFRα/β選擇性高10倍左右。藥效學(xué)晚期實(shí)體瘤患者Ⅰ期臨床試驗(yàn)劑量遞增研究顯示:本品能顯著改變循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞(CEC)和循環(huán)祖細(xì)胞(CEP)的數(shù)量，與本藥的治療具有相關(guān)性。另一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示:腫瘤收縮和本品的生物標(biāo)志物水平(VEGF，SDF1α和VEGFR2)、樂伐替尼劑量變化具有顯著相關(guān)性。甲狀腺癌藥物樂伐替尼（Lenvatinib）是由日本衛(wèi)材株式會(huì)社Eisai研發(fā)的一種甲狀腺癌藥物，代碼：E7080，屬口服多受體酪氨酸激酶（RTK）抑制劑，抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)受體VEGFR1(FLT1)，VEGFR2(KDR)，和VEGFR3(FLT4)的激酶活性。Lenvatinib還抑制牽連其他RTKs病理性血管生成，腫瘤生長(zhǎng)，和癌進(jìn)展除了它們的正常細(xì)胞功能，包括纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)受體FGFR1，2，3，和4；血小板衍生生長(zhǎng)因子受體α(PDGFRα)，KIT，和RET?！具m應(yīng)癥】樂伐替尼適用于有局部地復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，進(jìn)展性，放射性碘-難治性分化型甲狀腺癌患者的治療。2015年2月13日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)的抗癌藥樂伐替尼（Lenvatinib）用于治療甲狀腺癌。Lenvatinib屬于多靶點(diǎn)酶抑制劑，可以抑制VEGFR2和VEGFR3(vascularendothelialgrowthfactorreceptor,血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體)。Lenvatinib商品名Lenvima。2015年5月20日，歐洲藥品管理局(EMA)批準(zhǔn)Lenvatinib用于侵襲性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性分化型（乳頭狀、濾泡型、Hurthle型）甲狀腺癌(DTC)治療。在試驗(yàn)中，以樂伐替尼治療的放射性碘難治性DTC患者在疾病未進(jìn)展的情況下存活的中值時(shí)間為18個(gè)月，相比之下，那些服用安慰劑的患者其存活中值時(shí)間僅為3個(gè)月。樂伐替尼在歐洲將與拜耳的激酶抑制劑索拉菲尼（商品名：多吉美）相競(jìng)爭(zhēng)，后者在2014年及2013年分別被EMA與美國(guó)FDA批準(zhǔn)治療放射性碘難治療性DTC。當(dāng)時(shí)，索拉菲尼被報(bào)道是40年來上市用于難治性DTC的首款靶向治療藥物。樂伐替尼在瑞士、韓國(guó)、加拿大、新加坡、俄羅斯、澳大利亞及巴西的上市申請(qǐng)也在審評(píng)當(dāng)中。有關(guān)甲狀腺癌藥物樂伐替尼（Lenvatinib）的藥理作用，臨床評(píng)價(jià)，適應(yīng)癥信息由Chemicalbook的彤彤編輯整理（2015-09-22）。藥動(dòng)學(xué)1.吸收樂伐替尼口服給藥后，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間（tmax）通常在給藥后1~4h。伴隨食物給藥不影響其吸收程度，但會(huì)減慢吸收速率，中位tmax從2h延遲至4h。對(duì)于實(shí)體瘤患者，樂伐替尼單劑量和多劑量每天給藥1次，劑量范圍從3.2~32mg，樂伐替尼最大血藥濃度（Cmax）和體內(nèi)藥-時(shí)曲線下面積（AUC）隨劑量成比例增加，中位積蓄指數(shù)0.96（20mg）~1.54（6.4mg）。2.分布Chemicalbook樂伐替尼與人血漿蛋白的體外結(jié)合范圍為98%~99%（0.3~30μg?mL-1）。在體外，樂伐替尼血-血漿濃度比值范圍為0.589~0.608（0.1~10μg?mL-1）。根據(jù)體外數(shù)據(jù)，樂伐替尼為P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）的底物，但非有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（OAT1）、OAT3，有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1（OATP1B1）、OATP1B3，有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（OCT1）、OCT2，或膽鹽輸出泵（BSEP）的底物。3.消除Cmax后血漿濃度呈雙指數(shù)下降。樂伐替尼末端消除半衰期約為28h。4.代謝CYP3A是樂伐替尼的主要代謝酶之一。在人中被鑒定的樂伐替尼主要代謝途徑為酶學(xué)(CYP3A和醛氧化酶)和非酶學(xué)過程。5.排泄單次給予放射性標(biāo)記樂伐替尼至6例有實(shí)體瘤患者后10d，在糞和尿中消除放射性分別約64%和25%。藥物相互作用1.其他藥物對(duì)樂伐替尼的影響（1）CYP3A、P-gp和BCRP抑制劑酮康唑（400mg劑量，給藥時(shí)間18d）可使樂伐替尼（第5天單劑量給藥）AUC和Cmax分別增加15%和19%。（2）4.1.2P-gp抑制劑利福平（600mg單劑量給藥）可以使樂伐替尼（24mg單劑量給藥）的AUC和Cmax分別增加31%和33%。（3）CYP3A和P-gp誘導(dǎo)劑利福平（600mg劑量，給藥時(shí)間21d）可使樂伐替尼（第15天24mg單劑量給藥）AUC增加18%，Cmax無變化。2.樂伐替尼對(duì)其他藥物的影響（1）CYP3A4或CYP2C8底物樂伐替尼和CYP3A4底物咪達(dá)唑侖或CYP2C8底物瑞格列奈間沒有預(yù)計(jì)中顯著的藥物-藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)。（2）CYP或UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)底物的體外研究①樂伐替尼抑制CYP2C8、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A，但樂伐替尼的暴露增加不會(huì)影響安全性。樂伐替尼不抑制CYP2A6和CYP2E1。樂伐替尼誘導(dǎo)CYP3A，但樂伐替尼的暴露降低不太可能影響療效。樂伐替尼不誘導(dǎo)CYP1A1、CYP1A2、CYP2B6和CYP2C9。②樂伐替尼直接抑制葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶UGT1A1和UGT1A4，目前此發(fā)現(xiàn)的臨床意義還不明確。樂伐替尼對(duì)UGT1A6，UGT1A9，UGT2B7或醛氧化酶表現(xiàn)出小或無的抑制作用。樂伐替尼不誘導(dǎo)UGT1A1，UGT1A4，UGT1A6，UGT1A9，或UGT2B7。（3）藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)底物的體外研究樂伐替尼抑制OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B1和BSEP，目前此發(fā)現(xiàn)的臨床意義還不明確。樂伐替尼對(duì)OATP1B3顯示有小或無抑制作用。臨床應(yīng)用1.晚期放射性-碘難治性分化型甲狀腺癌2.晚期或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌用法用量推薦劑量為24mg，po，qd，可與食物同服，持續(xù)服藥直至疾病進(jìn)展或不可接受毒性的發(fā)生。每日同一時(shí)間服藥。如果漏服且超過12h，跳過此劑量，按下次服藥時(shí)間服藥即可。嚴(yán)重肝腎功能損傷患者(CLcr＜30mL?min-1):本品的推薦劑量為14mg?d-1。圖1為樂伐替尼不良反應(yīng)樂伐替尼最常見的不良反應(yīng)有高血壓、疲勞、頭痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、食欲降低、嘔吐、手足綜合征、腹痛等。此外，可引起肝損傷、腎損傷、心衰、血栓、蛋白尿、胃腸穿孔等嚴(yán)重不良反應(yīng);還可能具有生殖毒性和胚胎毒性。制備方法1.以3-氯-4-氨基苯酚(1)和氯甲酸苯酯(2)為起始原料，在吡啶催化下經(jīng)?；磻?yīng)得到N-(2-氯-4-羥基苯基)氨基甲酸苯酯(3)，3與環(huán)丙胺發(fā)生酰胺化反應(yīng)得到1-(2-氯-4-羥基苯基)-3-環(huán)丙脲(4)，4與喹啉衍生物5經(jīng)O-烴化反應(yīng)后再與甲磺酸成鹽得到樂伐替尼。合成路線如下所示。圖2為樂伐替尼的合成路線圖12.以2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯為起始原料，經(jīng)縮合、高溫環(huán)合、氯代及氨解4步反應(yīng)制得中間體4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(6);以4-氨基-3-氯苯酚為起始原料，經(jīng)?；?、成脲2步反應(yīng)制得中間體1-(2-氯-4-羥基苯基)-3-環(huán)丙基脲(10);中間體6和10經(jīng)親核取代反應(yīng)得到目標(biāo)化合物樂伐替尼。圖3為樂伐替尼的合成路線圖2生物活性Lenvatinib(E7080)是一種多靶點(diǎn)抑制劑，作用于VEGFR2(KDR)/VEGFR3(Flt-4)最有效，IC50為4nM/5.2，對(duì)VEGFR1/Flt-1作用效果稍弱，作用于VEGFR2/3比作用于FGFR1，PDGFRα/β選擇性高10倍左右。Phase3。體外研究E7080有效抑制血管生成，也顯著抑制VEGF/KDR和SCF/KIT信號(hào)通路。根據(jù)體外受體酪氨酸和絲/蘇氨酸激酶實(shí)驗(yàn),E7080抑制Flt-1,KDR,和Flt-4時(shí)，IC50分別為22,4.0和5.2nM。除了這些激酶,E7080也抑制FGFR1和PDGFR酪氨酸激酶，作用于FGFR1,PDGFRα和PDGFRβ時(shí)，IC50分別為46,51和100nM。E7080分別作用于由VEGF和VEGF-C刺激的HUVECs，有效抑制VEGFR2和VEGFR3磷酸化，IC50分別為0.83nM和0.36nM。最新研究顯示用1μM和10μME7080處理，通過抑制FGFR和PDGFR信號(hào)通路，而明顯抑制細(xì)胞遷移和入侵。體內(nèi)研究E7080按30和100mg/kg劑量口服給藥處理H146移植瘤模型，抑制H146腫瘤生長(zhǎng)，這種作用存在劑量依賴性，按100mg/kg劑量時(shí)導(dǎo)致腫瘤衰退。而且,E7080按100mg/kg劑量處理，比VEGF抗體和Imatinib處理，更加降低微脈管密度。特征E7080是口服有效的多靶點(diǎn)激酶抑制劑。主要參考資料[1]許佳音,鄭建洪.樂伐替尼的藥理和臨床評(píng)價(jià)[J].中國(guó)新藥雜志,2016,25(07):725-727.[2]王雪,徐文方,吳敬德.樂伐替尼合成路線圖解[J].中國(guó)藥物化學(xué)雜志,2016,26(02):157-159.[3]李嬋,郭春.樂伐替尼[J].中國(guó)藥物化學(xué)雜志,2015,25(04):332.[4]王凌霄,肖典,周辛波.口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑——樂伐替尼[J].臨床藥物治療雜志,2015,13(05):11-14.[5]劉彥東,鄭志兵,李松.受體酪氨酸激酶抑制劑樂伐替尼的合成工藝改進(jìn)[J].中國(guó)藥物化學(xué)雜志,2016,26(01):29-32. 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| 結(jié)構(gòu)式： |
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聯(lián)系人： |
金經(jīng)理 |
地 址： |
湖北省武漢市東湖新技術(shù)開發(fā)區(qū)光谷大道03號(hào) |
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