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MSA-2 |
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129425-81-6 |
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中文名稱MSA-2中文同義詞4-(5,6-二甲氧基苯并[B]噻吩-2-基)-4-氧代丁酸;MSA-2;5,6-二甲氧基-Γ-氧代苯并[B]噻吩-2-丁酸;MSA-3;化合物MSA-2;MSA2,非核苷酸STING激動劑;4-(5,6-二甲氧基苯并[B]噻吩-2-基)-4-氧丁酸;4-(5,6-二甲氧基-1-苯并噻吩-2-基)-4-氧代丁酸英文名稱MSA-2英文同義詞MSA-2;Benzo[b]thiophene-2-butanoicacid,5,6-dimethoxy-γ-oxo-;4-(5,6-Dimethoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-4-oxobutanoicacid;5,6-Dimethoxy-γ-oxobenzo[b]thiophene-2-butanoicacid;interferon-β,Inhibitor,TMEM173,ERIS,MPYS,immunity,secretion,tumor,StimulatorofInterferonGenes,MSA2,MC38,STING,MSA2,TNF-α,MITA,MSA-2,inhibit;4-(5,6-Dimethoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-4-oxobutyricacid;4-(5,6-dimethoxy-1-benzothiophen-2-yl)-4-oxobutCAS號129425-81-6分子式C14H14O5S分子量294.32EINECS號相關類別特色;抑制劑;對照品Mol文件129425-81-6.mol結構式MSA-2性質(zhì)沸點509.3±50.0°C(Predicted)密度1.336±0.06g/cm3(Predicted)儲存條件4°C,protectfromlight溶解度二甲基亞砜：125mg/mL（424.71mM）形態(tài)結晶固體酸度系數(shù)(pKa)4.35±0.17(Predicted)顏色淺黃至棕色MSA-2用途與合成方法STING激動劑第一代STING激動劑是cGAMP的環(huán)狀二核苷酸（cyclicdinucleotide,CDN）類似物。當在動物模型中全身給藥時，由于無處不在的STING表達，它們在腫瘤和正常組織中等效地誘導炎性細胞因子表達。因此，目前正在進行臨床試驗的基于CDN的STING激動劑都是通過直接瘤內(nèi)注射的方式給藥，這就將它們的應用范圍限制在少數(shù)幾種腫瘤。為了將它們應用于各種各樣的癌癥，需要適合系統(tǒng)性給藥并優(yōu)先靶向腫瘤的STING激動劑。在一項新的研究中，來自美國默克公司的研究人員發(fā)現(xiàn)一種以前未知的化合物（MSA-2）可系統(tǒng)性給藥，并通過它的獨特作用機制優(yōu)先靶向腫瘤。此外，MSA-2易于口服給藥，由于方便和成本低，這是一種理想的給藥途徑。MSA-2是在促進β干擾素分泌的化學誘導劑的表型篩選中被鑒定出來的。在無細胞試驗中，MSA-2可與人類和小鼠STING結合。MSA-2在小鼠中表現(xiàn)出類似的口服和皮下暴露。在荷瘤小鼠中，MSA-2通過兩種給藥途徑誘導血漿和腫瘤中的β干擾素升高。耐受性良好的MSA-2療程誘導了攜帶MC38同系腫瘤（syngeneictumor）的小鼠體內(nèi)的腫瘤消退。大Chemicalbook多數(shù)表現(xiàn)出完全消退的小鼠對MC38細胞的再次接種有抵抗力，這表明持久的抗腫瘤免疫反應建立了。在對PD-1阻斷反應中等或較差的腫瘤模型中，MSA-2和抗PD-1抗體的組合使用在抑制腫瘤生長和延長生存期方面優(yōu)于單藥治療。結構研究表明，MSA-2以非共價二聚體的形式與STING結合，并呈現(xiàn)封閉構象。每個結合的MSA-2與STING同源二聚體的兩個單體相互作用。這種最簡單的模型可以解釋MSA-2的所有觀察到的平衡和動力學行為：MSA-2在溶液中以單體和非共價二聚體的形式存在，處于對單體有強烈偏好的平衡狀態(tài)；MSA-2單體不能結合STING，而非共價的MSA-2二聚體則以納摩爾親和力結合STING。MSA-2類似物的共價偶聯(lián)二聚體對STING表現(xiàn)出納米摩爾的親和力，這進一步支持了這種模型。模擬和實驗分析預測作為一種弱酸，MSA-2在酸化的腫瘤微環(huán)境中會比在正常組織中表現(xiàn)出更大的細胞效力，這是由于細胞進入和滯留的增加，再加上STING占用率對MSA-2濃度依賴性固有陡增。MSA-2在腫瘤中對STING的優(yōu)先激活可能在很大程度上有助于觀察到這種化合物良好的體內(nèi)抗腫瘤活性和耐受性。總之，在這項新的研究中，這些作者發(fā)現(xiàn)MSA-2是一種口服的人STING激動劑，描述了它的鑒定、體內(nèi)抗腫瘤特性和作用機制。MSA-2可能被證明對發(fā)現(xiàn)和設計適合臨床系統(tǒng)給藥的人STING激動劑有價值。用途MSA-2是一種口服的非核苷酸STING激動劑，對人STING亞型WT和HAQ的EC50分別為8.3和24μM。生物活性MSA-2是一種具有抗腫瘤活性的口服非核苷酸人類STING激動劑。靶點TargetValueSTING()體內(nèi)研究MSA-2dosedviaeitherPOorSCregimensachievedcomparableexposureinbothtumorandplasma.MSA-2alsoexhibitsdose-dependentantitumoractivitywhenadministeredbyIT,SC,orPOroutes,anddosingregimenswereidentifiedthatinducedcompletetumorregressionsin80to100%oftreatedanimals.MSA-2(PO:60mg/kgorSC:50mg/kg;singledose)thateffectivelyinhibitstumorgrowthinducedsubstantialelevationsofIFN-β,interleukin-6(IL-6),andTNF-αintumor.AnimalModel:MC38tumor-bearingC57BL6miceDosage:60mg/kgAdministration:P.o.;s.c(50mg/kg);singledoseResult:POorSCdosesofMSA-2thateffectivelyinhibitedtumorgrowthinducedsubstantialelevationsofIFN-β,interleukin-6(IL-6),andTNF-αintumor. |
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